W CAR-T hücreleri için katı tümörler Columbia Üniversitesi öncülüğünde yürütülen ve paradigma değişimine işaret eden bir dizi preklinik çalışmanın ardından, bu konular bir kez daha bilimsel tartışmaların merkezinde yer alıyor. Yayınlanan bir dizi çalışma... Bilim bir şeyi tanımlayın Bu hücre terapilerinin ultra hassas versiyonu Deneysel modellerde böbrek, pankreas ve yumurtalık tümörlerini tespit edip yok edebilme yeteneğine sahip; bu, şimdiye kadar pratik olarak imkansız olarak kabul edilen bir şeydi.
CAR-T terapilerinin halihazırda birçok ülkede klinik uygulamaların bir parçası olduğu bir dönemdeyiz. hematolojik kanserler İspanya'da ve Avrupa'nın geri kalanında, bu sonuçlar tartışmayı yeniden gündeme getiriyor. Bu strateji katı organ kanserlerine nasıl uygulanır?Bu durum, kanser teşhislerinin büyük çoğunluğunu oluşturmaktadır. Uzmanlar bu ilerlemeyi memnuniyetle karşılıyor, ancak bunların klinik öncesi çalışmalar olduğunu ve ihtiyatlı olunması gerektiğini vurguluyor: Henüz cevaplanmamış sorular mevcut. toksisite, düzenleme, maliyetler ve hasta seçimi.
CAR-T tedavilerinin katı tümörlerde neden başarısız olduğu
CAR-T hücre tedavileri başlangıçta şu şekilde ortaya çıkmıştır: “yaşayan tıp”T lenfositleri hastanın kendi vücudundan alınır, laboratuvarda belirli bir kanser proteinini tanıyacak şekilde modifiye edilir ve daha sonra tümörü bulup yok etmek için tekrar vücuda verilir. Bu strateji, çeşitli lösemi ve lenfomaların seyrini değiştirmiş, diğer tedavi seçeneklerini tüketmiş kişilerde bile uzun süreli remisyonlar sağlamıştır.
Sin ambargo, kandan katı organlara geçiş Bu, on yıldan uzun süredir devam eden bir sorun. Tümör hücrelerinin neredeyse tamamının aynı yüzey hedefini (örneğin CD19) sergilediği hematolojik kanserlerin aksine, katı tümörler farklı bir yüzey hedefi sergiler. büyük heterojenlikBazı hücreler hedef antijeni çok fazla üretirken, diğerleri çok az üretir ve bazıları ise hiç üretmiyor gibi görünür. Bu tür bir "mozaik" yapı, tümörün bir kısmının tedavinin erişiminin dışında kalmasını ve sonuçta tekrarlamasını kolaylaştırır.
Dahası, tümör mikroortamı kendi başına bir işlev görür. "Kale"ye saldırmak zorFiziksel engeller T hücrelerinin girişini engeller, bağışıklık sistemini baskılayan sinyaller onları tüketir ve inflamatuar bir ortam hayatta kalmalarını sınırlar. Bu senaryoda, katı tümörleri hedefleyen CAR-T hücreleriyle yapılan ilk denemeler mütevazı ve çoğu durumda hayal kırıklığı yaratan sonuçlar vermiştir.
Olası hedef olarak önerilen proteinlerden biri şuydu: CD70Varlığı özellikle birden fazla karsinomda tespit edilmiş olan böbrek, yumurtalık, beyin tümörleri ve pankreasSorun şu ki, geleneksel çalışmalar her tümördeki hücrelerin yalnızca belirli bir yüzdesinin CD70 eksprese ettiğini öne sürmüştü; bu da CD70'in tek başına bir terapötik hedef olarak kullanılabilirliğini sınırlıyordu. Örneğin, metastatik böbrek hücreli karsinomda anti-CD70 CAR-T hücreleriyle yapılan klinik denemeler, %6 ile %21 arasında düşük objektif yanıt oranlarıyla sonuçlanmıştı.
CD70, "düzensiz" hedeften tümörler arası hedefe
İmmünologun önderliğindeki ekip Michel SadelainCAR-T terapilerinin gelişiminde tarihi bir figür olan araştırmacı, CD70'in rolünü kapsamlı bir şekilde incelemeye karar verdi. Sophie Hanina Her şey basit ama çığır açıcı bir hipotezden başladı: Belki de "CD70-negatif" olarak kabul edilen hücrelerin birçoğunda bu protein vardı, ancak o kadar düşük seviyelerdeydi ki, alışılagelmiş tespit tekniklerinden ve geleneksel CAR-T hücrelerinin tanınmasından kaçıyordu.
içinden gelişmiş mikroskopi ve hasta kaynaklı modellerde (ksenogreftler) floresans analizini inceleyen grup, durumun daha önce düşünüldüğü kadar ikili olmadığını buldu. CD70 ekspresyonu oluştu. sürekli bir spektrumÇok yüksek seviyelerden neredeyse algılanamaz, ancak mevcut miktarlara kadar. Negatif görünen hücrelerde bile, genin laboratuvarda tamamen ortadan kaldırıldığı hücrelere göre daha fazla CD70 bulunmuştur.
Çalışma ayrıca bu çok düşük ifade düzeyinin ardındaki mekanizmayı da inceliyor. Yazarlar bu fenomeni şunlarla ilişkilendiriyor: EZH2 aracılı epigenetik susturma ve gen baskılanmasıyla ilişkili histon belirteci H3K27me3. CD70 seviyesi çok düşük olan hücrelerde, bu baskılayıcı sinyallerin gen promotöründe zenginleştiği gözlemlendi. EZH2 inhibe edildiğinde, CD70 ekspresyonu arttı; bu da tümörün bağışıklık sisteminden kaçmak için hedefi kısmen "kapattığı" fikrini güçlendirdi.
Bu verilere dayanarak, araştırma klasik tümör "heterojenliğinin" yeniden yorumlanmasını öneriyor: CD70 için tamamen pozitif veya negatif hücrelere sahip tümörler yerine, farklı türde hücrelere sahip tümörler olacaktır. epigenetik olarak düzenlenmiş bir derecelendirmeBu, CD70 kavramını yeniden ele almamızı sağlar. tüm kanser türlerini hedef alan bir hedef Bu, kalıntı seviyelerini bile tespit edebilecek reseptörlerin mevcut olması şartıyla geçerlidir.
HIT: Ultra hassas alıcıların yeni nesli
İlerlemenin anahtarı tam olarak bu yeni tip alıcıda yatıyor. Columbia grubu, sözde "alıcı"yı geliştirdi. HIT hücreleri (HLA-Bağımsız T hücresi reseptörü)Bu, T hücrelerinin antijenleri tanıma biçimini çok daha iyi taklit eden, geleneksel CAR-T hücrelerinin bir evrimidir.
Geleneksel otomobillerin aksine, bir şeye ihtiyaç duymazlar. hedef antijenin nispeten yüksek yoğunluğu HIT reseptörlerinin aktif hale gelmesi için, belirli miktarlara tepki verecek şekilde tasarlanmışlardır. CD70'in "ultra düşük"Yazarlar bu hücreleri, daha önce yalnızca "bağırışların" duyulduğu yerlerde "fısıltıyı" bile algılayabilen bir tür "yüksek hassasiyetli sensör" olarak tanımlıyorlar.
Performanslarını daha da artırmak için araştırmacılar HIT reseptörlerini şunlarla birleştirdiler: CD80 ve 4-1BBL gibi kostimülatör moleküllerBu ikili sinyalizasyon, T hücre aktivasyonunu güçlendirir ve düşmanca tümör ortamına karşı dirençlerini artırarak erken tükenme riskini azaltır. Sadelain bu kavramı, CAR-T hücreleri ve türevlerinin genişleyebilen "canlı ilaçlar" Geleneksel kimyasal tedavilerin aksine, vücut tarafından nispeten hızlı bir şekilde atılan bu madde, hastanın içinde bulunur.
Sonuç olarak, birleşen modifiye lenfositler ortaya çıkar. "Gizli" antijenleri bulmaya yönelik aşırı duyarlılık Tümör "kalesi" içinde hayatta kalma ve işlev görmeye devam etme kapasitesinin daha yüksek olmasıyla. Birçok uzmanın ifadesiyle, bu, yeni nesil CAR-T hücreleriÖzellikle katı tümörlerin önündeki engelleri aşmayı hedefliyor.
Klinik öncesi sonuçlar: fare modellerinde tümörün ortadan kaldırılması
CD70 ekspresyonu karakterize edildikten ve HIT hücreleri geliştirildikten sonra, ekip bu stratejiyi hasta kaynaklı modellerde test etti. böbrek, yumurtalık ve pankreas kanseriBu ksenogreft modelleri, insan tümörlerinin karmaşıklığını ve heterojenliğini oldukça doğru bir şekilde yeniden üretir ve bu nedenle deneysel tedavileri değerlendirirken zorlu bir araç olarak kabul edilir.
Bu testlerde, geleneksel CAR-T, CD70'i hedef alır. Yüksek antijen ekspresyonuna sahip hücreleri etkili bir şekilde ortadan kaldırmayı başardılar, ancak çok düşük veya görünüşte yok denecek kadar az seviyede antijen ekspresyonuna sahip alt popülasyonlar geride kaldı. Bu kalıntı kısım, tümörün zaman içinde büyümeye devam etmesi veya yeniden ortaya çıkması için yeterliydi; bu durum, önceki klinik çalışmalarda görülen mütevazı sonuçlarla tutarlıydı.
Bunlar yerine kullanıldıklarında anti-CD70 HIT hücreleriDavranış belirgin şekilde değişti. Araştırmacılar, böbrek, pankreas ve yumurtalık tümörleri olan farelerde şu durumu tanımlıyorlar: kanserin “tamamen ve kalıcı olarak ortadan kaldırılması”HIT hücreleri ayrıca ultra düşük CD70 ekspresyonuna sahip hücreleri de tespit edip ortadan kaldırarak klasik tümör kaçışını önledi.
Veriler, CD70'in özellikle şu durumlarda aşırı ifade edildiğini göstermektedir: metastatik lezyonlarBöbrek kanserinden kaynaklanan akciğer metastazları gibi. Bu modellerin bazılarında, tümörün ortadan kalkması için tek bir HIT hücresi uygulaması yeterli oldu; yazarlar bunu çalışmanın en umut verici bulgularından biri olarak vurguluyor.
Klinik öncesi güvenlik çalışmaları da aynı derecede önemlidir. 100'den fazla çalışmanın analizi... 30 çeşit sağlıklı doku Bu, CD70'in tümör bağlamı dışında neredeyse hiç ifade edilmediğini, yalnızca aktive olduklarında bazı bağışıklık sistemi hücrelerinde bulunduğunu göstermektedir. Farelerde, Toksisitede herhangi bir artış gözlemlenmedi. Hali hazırda onaylanmış CAR-T hücreleri için açıklanandan daha farklıdır. Yine de, immünologlar gibi uzmanlar, Ignacio Melero (Navarra Üniversitesi Kliniği) belirli bağışıklık hücrelerinin ortadan kaldırılmasının dikkatle izlenmesi gereken klinik sonuçlara yol açabileceğini belirtmektedir.
Katı tümörler için CAR-T tedavisinde kavramsal bir değişim
Danışılan birçok uzman, çalışmanın öneminin yalnızca CD70 hedefiyle sınırlı olmadığı, aynı zamanda yeni bir bakış açısı getirdiği konusunda hemfikir. geniş etkiye sahip kavramsal nüans Katı tümörler için immünoterapilerin tasarımında. Özetlendiği gibi Luis Álvarez-VallinaCNIO-HMarBCN'deki immünoterapi bölüm başkanının öncülüğünde yürütülen çalışma, şunu öne sürüyor: Sorun, hedef antijenin yokluğu değil aslında.Ancak mevcut reseptörlerin duyarlılığının düşük olması.
Bu yeniden yorumlama, daha önce bir nedenle göz ardı edilmiş diğer antijenlerin incelenmesinin önünü açıyor. görünür aşırı heterojenlikEğer gerçekten yaygın bir kalıntı ifadesi söz konusuysa, çözüm, tümörün hedeflerinin "hacmini azaltmasını" önleyen epigenetik stratejilerle birlikte giderek daha hassas reseptörler geliştirmekte yatıyor olabilir.
Yazarlar, CD70'in bir pan-tümöral hedef Yirmiyi aşkın katı tümörde heterojen olarak tespit edilmiş olması göz önüne alındığında, potansiyel taşımaktadır. glioblastoma ve pankreas adenokarsinomuBu yaklaşım aynı zamanda tanımlama için metodolojik bir model görevi de görecektir. diğer “gizli hedefler” Bu durum şimdiye kadar fark edilmemişti.
Álvarez-Vallina, çalışmanın "önceki kanıtlarla iyi örtüştüğünü" ve sonuçlarının sağlam verilere dayandığını belirtiyor, ancak yine de bahsettiğimiz şeyin... Doğasında sınırlamalar bulunan preklinik çalışmalar“Gerçek dünyaya” bakıldığında, katı tümörlerdeki potansiyel hedef kataloğunun genişlemesi, hasta seçimi kriterlerinde değişiklikler ve daha fazlası beklenmektedir. daha büyük düzenleyici karmaşıklıkAşırı hassasiyet durumunda toksisite riski de söz konusudur.
Diğer uzmanlar, makalenin şu şekilde olduğunu belirtiyor: Bilim bir korur iyi metodolojik seviye İlgili basın bülteninin, CD70'in "tüm kanser türlerine özgü" doğasını ve reseptörlere uygulanan "aşırı hassas" etiketini aşırı basitleştirme eğiliminde olsa da, temel mesajı makul ölçüde doğru bir şekilde yansıttığı; bu reseptörlerin aslında CD80/4-1BBL ko-stimülasyonu ile güçlendirilmiş geleneksel bir CAR tasarımıyla karşılaştırıldığı belirtilmektedir.
İspanya ve Avrupa için çıkarımlar: erişim, maliyet ve düzenleme
Etkin CAR-T terapilerinin katı tümörlere karşı potansiyel etkisi, özellikle aşağıdaki gibi sağlık sistemlerinde büyük önem taşımaktadır: İspanyol ve AvrupaBu tedavilerin halihazırda entegre edildiği, ancak endikasyonlarının hematolojik kanserlerle sınırlı olduğu yerler de var. Örneğin İspanya'da, Ulusal Sağlık Sistemi tarafından finanse edilen beş ticari CAR-T terapisi Lösemi, lenfoma ve miyelomlara karşı etkili olan bu tedavi yöntemlerine ek olarak, Barselona Hospital Clínic'te geliştirilen iki akademik tedavi yöntemi de bulunmaktadır.
Bu tedavilerin bir hasta başına çok yüksek maliyetBu maliyet, endüstriyel seçenekler için 300.000 €'ya ulaşabilir veya bu rakamı aşabilir; bazı akademik projeler için ise yaklaşık 90.000 € civarında olabilir. Modelin çok daha yaygın olan katı tümörlere potansiyel olarak genişletilmesi, yaklaşımın yeniden düşünülmesini gerektirecektir. finansman stratejileri, üretim kapasitesi ve önceliklendirme kriterleri kamu sistemleri içinde.
Buna paralel olarak, HIT reseptörüne dayalı tedavilerin geliştirilmesi ek düzenleyici zorluklar da ortaya çıkarmaktadır. artan hassasiyet Bu, tümör dışındaki ciddi toksisite riskini artırmadıklarını ayrıntılı olarak göstermeyi gerektirir. Avrupa ve ulusal kuruluşlar muhtemelen bunu talep edecektir. uzun vadeli izleme programları ve erken aşamalarda riskleri en aza indirmek için çok dikkatli test tasarımları yapılıyor.
Bu alanda çalışan araştırmacılar, örneğin immünologlar. Manel Juan Barselona'daki Hospital Clínic'te bu yeni stratejiyi şu şekilde değerlendiriyorlar: sağlam kavram kanıtı Bu yöntem, katı tümörlerdeki yanıtları iyileştirmek için diğer yaklaşımlarla (antikorlar, geleneksel immünoterapi, epigenetik ilaçlar) birleştirilebilir. Ancak, daha fazla veriye ihtiyaç duyulduğu konusunda ısrar ediyorlar. sağlıklı dokular üzerinde olası olumsuz etkiler ve bu hücrelerin insan organizmasının karmaşıklığı içinde nasıl davranacağı hakkında.
Etkinliğinin doğrulanması halinde, Avrupa'nın aşağıdaki gibi konuları da ele alması gerekecektir: merkeziyetsiz üretim ve merkezi üretim Bu hücre terapileri, hastane merkezleri için eğitim, ülkeler arası koordinasyon ve endüstriyle fiyat müzakerelerinin yanı sıra potansiyel geliştirme çalışmalarını da içermektedir. kamu akademik platformları Katalonya ve diğer bölgelerde halihazırda uygulananlara benzer.
Laboratuvardan kliniğe: bir sonraki adım
Şu anda anti-CD70 HIT hücreleriyle yapılan çalışmalar henüz başlangıç aşamasındadır. kesinlikle klinik öncesiSadelain'in kendisi de en önemli acil zorluğun şunu başarmak olduğunu kabul ediyor: gerekli finansman İnsanlar üzerinde klinik denemelere başlamak ve kalite gereksinimlerini karşılayan büyük ölçekli bir üretim altyapısını sağlamlaştırmak.
Columbia ekibine göre, ilk insan çalışmaları şu tarihte planlanıyor: glioblastoma, akut miyeloid lösemi, yumurtalık kanseri ve pankreas kanseri olan hastalarHer halükarda, bunun bir veya iki endikasyona odaklanarak başlayacağı bekleniyor. Her durumda, bunlar şu tür denemeler olacaktır: erken evre (I/II)Öncelikle kesin etkinliği göstermekten ziyade, güvenliği ve dozajı değerlendirmeye odaklanmıştır.
Araştırmacılar eş zamanlı olarak şu konular üzerinde çalışıyorlar: tespit yöntemlerini iyileştirmek Hasta örneklerindeki CD70 ekspresyonunun incelenmesi önemlidir, çünkü tedaviden kimin fayda göreceğine karar vermek, bu ekspresyon "spektrumunun" doğru bir şekilde değerlendirilmesine bağlı olacaktır. Gelişmiş görüntüleme tekniklerinin ve genomik analizlerin entegrasyonu, tedaviden fayda görebilecek kişilerin seçilmesinde kilit rol oynayabilir. daha yüksek yanıt olasılığı.
Yazarlar ve bağımsız uzmanlar, sonuçların "çok cesaret verici" olmasına rağmen, geleceğe dair tahminlerde bulunmak için henüz çok erken olduğu konusunda hemfikir. gerçek dünyadan kliniğe çeviriFare modellerinde olağanüstü etkinlik gösteren birçok kanser tedavisi, insan organizmasının karmaşıklığı ve düzenleyici gereklilikler nedeniyle daha sonra geçerliliğini yitirmiştir.
Bununla birlikte, bu çalışma bilim camiasının ve biyomedikal sektörün bu konuya olan ilgisini yeniden canlandırdı. Katı tümörler için CAR-T hücreleriEğer insan denemeleri bu klinik öncesi sonuçların önemli bir kısmını doğrularsa, onkoloji, prognozu çok kötü olan kanser türleriyle mücadele etmek için yeni bir araç kazanabilir; örneğin, pankreas adenokarsinomu, bazı böbrek tümörleri veya glioblastomaMevcut seçeneklerin oldukça sınırlı olduğu alanlar.
Genel olarak ele alındığında, anti-CD70 HIT hücreleri üzerine yapılan araştırmalar, geleceğin bu hücrelerden kaynaklanabileceği fikrini güçlendirmektedir. Katı tümörlerde hücresel immünoterapiler Bu, reseptör duyarlılığını artırmayı, hedeflerin biyolojisini daha iyi anlamayı ve bu stratejileri diğer tedavilerle birleştirmeyi içerir; her zaman makul heyecanı henüz kanıtlanmamış vaatlerden ayırt etmek için titiz bir klinik değerlendirme yapılır.